轉(zhuǎn)自：中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志 2017年9月 第9期

作者：林攀¹，黃志珍¹，盧珍友¹，何祥盛¹，陳星²

作者單位：1.福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建龍巖 364000；

2.遼寧營(yíng)口出入境檢驗(yàn)檢疫局衛(wèi)生檢疫科，遼寧營(yíng)口 115000

摘要：目的 觀(guān)察偏頭痛患者右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）的發(fā)生率，分析偏頭痛與右向左分流的相關(guān)性。方法 入選116例確診為偏頭痛的患者為病例組，75名健康志愿者為對(duì)照組，應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhancedtranscranial Doppler, c-TCD）診斷RLS并對(duì)分流量進(jìn)行分級(jí)，分析兩組的陽(yáng)性率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 病例組中，RLS的陽(yáng)性率為50.9%（59/116），其中，Ⅰ級(jí)分流35例（30.2%），Ⅱ級(jí)分流3例（2.6%），Ⅲ級(jí)分流7例（6.0%），Ⅳ級(jí)分流14例（12.1%）。對(duì)照組中，RLS的陽(yáng)性率為30.6%（23/75），其中，Ⅰ級(jí)分流18例（24.0%），Ⅱ級(jí)分流1例（1.3%），Ⅲ級(jí)分流0例（0%），Ⅳ級(jí)分流4例（5.3%）。兩組RLS總陽(yáng)性率的比較，病例組的RLS總陽(yáng)性率高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（P=0.006，χ²=7.583）；病例組的大量分流率顯著高于對(duì)照組（P=0.011，χ²=6.530），但兩組的小量分流率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.273，χ²=1.199）。結(jié)論 偏頭痛與右向左分流存在相關(guān)，大量分流可能是偏頭痛的病因，應(yīng)引起臨床重點(diǎn)關(guān)注。

關(guān)鍵詞：對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲；偏頭痛；右向左分流

偏頭痛是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類(lèi)型，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛，疼痛多為偏側(cè)，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛除了疾病本身造成的疼痛不適、失能等損害，還可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙、腦白質(zhì)病變甚至腦梗死等，且可與焦慮、抑郁共患，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康^[1]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究發(fā)現(xiàn)，右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）與偏頭痛之間存在聯(lián)系，RLS可能是偏頭痛的病因之一。

旨在探索進(jìn)一步偏頭痛與右向左分流之間的相關(guān)性，本研究以中國(guó)南方福建地區(qū)的人群作為研究對(duì)象，使用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhancedtranscranial  Doppler, c-TCD）作為檢測(cè)工具，分析偏頭痛患者和正常人群中右向左分流的發(fā)生率及分流量，并進(jìn)行對(duì)比，匯報(bào)如下。

1.1  研究對(duì)象 

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。2015年7月至2016年12月，116例連續(xù)在福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并確診為偏頭痛的患者納入本研究的病例組，男性31例，女性85例，年齡為18～58歲，平均年齡（33.95±11.87）歲，其中，先兆偏頭痛11例，無(wú)先兆偏頭痛105例；75名健康志愿者納入對(duì)照組，男性26例，女性49例，平均年齡（31.06±12.49）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例組為偏頭痛患者，均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)國(guó)際偏頭痛分類(lèi)第三版試行版（ICHD-Ⅲ）^[2]進(jìn)行診斷；②對(duì)照組是性別、年齡相匹配的健康志愿者，既往體健，無(wú)偏頭痛、無(wú)腦梗死、無(wú)暈厥等病史的正常人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱多普勒超聲證實(shí)存在嚴(yán)重顱內(nèi)外大血管狹窄及閉塞的患者；②顳窗穿透不良，無(wú)法監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈的患者；③認(rèn)知障礙或呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病等原因無(wú)法配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作的患者；④拒絕簽署知情同意書(shū)的患者。

1.2  對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲的操作

設(shè)備為德力凱EMS-9PB經(jīng)顱多普勒超聲儀，操作員由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的TCD技術(shù)員和1名經(jīng)專(zhuān)業(yè)

培訓(xùn)并熟練操作的護(hù)士組成。操作流程：①監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈（LMCA），設(shè)置為雙深度模式（取樣容積10，深度差12），選取深度在48～52/60～64mm；②顯示血流監(jiān)護(hù)曲線(xiàn)，幫助判斷Valsalva動(dòng)作的完成效力，有效的Valsalva動(dòng)作的血流曲線(xiàn)表現(xiàn)為先下降再升高（見(jiàn)圖1）；③患者取仰臥位，肘靜脈留置通路，接三通開(kāi)關(guān)，三通開(kāi)關(guān)分別接兩支10ml注射器，其中一支裝有9ml生理鹽水+1ml清潔空氣并回抽一滴患者的血液^[3]，然后兩個(gè)注射器來(lái)回推注20次，制作成混血激活生理鹽水；④單通道監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行記錄，按下秒表，將混血激活生理鹽水“彈丸”式全部注射，記錄推注后20s內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況；⑤間隔2分鐘；⑥再次進(jìn)入監(jiān)測(cè)記錄模式，再次推注混血激活鹽水，囑患者在推注后5秒做Valsalva動(dòng)作，即深吸氣后屏氣10s，再呼氣，觀(guān)察TCD屏幕20s內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況；⑦間隔2分鐘，重復(fù)步驟⑥一次。

圖1   有效的Valsalva動(dòng)作血流曲線(xiàn)表現(xiàn)為先下降再升高

1.3  對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲的診斷

所有研究對(duì)象的RLS的診斷及分流量由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和1名TCD技術(shù)員共同判斷，且他們對(duì)研究對(duì)象的診斷分組不知情。RLS分流量的分級(jí)辦法是根據(jù)吉林大學(xué)第一醫(yī)院邢英琦等提出的5級(jí)分級(jí)法^[4]：①無(wú)分流：0個(gè)微泡信號(hào)；②Ⅰ級(jí)分流：1～10個(gè)微泡信號(hào)，即小量分流；③Ⅱ級(jí)分流：11～25個(gè)微泡信號(hào)，即中量分流；④Ⅲ級(jí)分流：大量分流，>25個(gè)微泡信號(hào)但未形成雨簾狀；⑤Ⅳ級(jí)分流：雨簾狀大量分流，無(wú)法精確計(jì)算的大量微泡信號(hào)（見(jiàn)圖2）。RLS的分型：①固有型：靜息狀態(tài)下就能檢測(cè)到微泡信號(hào)；②潛在型：靜息狀態(tài)下無(wú)微泡信號(hào)，Valsalva動(dòng)作后才能檢測(cè)到微泡信號(hào)。

圖2   c-TCD診斷RLS的5級(jí)分級(jí)法示意圖

1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ²檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1  病例組和對(duì)照組的RLS陽(yáng)性率及分流量如下。在病例組中，RLS的陽(yáng)性率為50.9%（59/116），其中，Ⅰ級(jí)分流35例（30.2%），Ⅱ級(jí)分流3例（2.6%），Ⅲ級(jí)分流7例（6.0%），Ⅳ級(jí)分流14例（12.1%）。對(duì)照組中，RLS的陽(yáng)性率為30.6%（23/75），其中，Ⅰ級(jí)分流18例（24.0%），Ⅱ級(jí)分流1例（1.3%），Ⅲ級(jí)分流0例（0%），Ⅳ級(jí)分流4例（5.3%）。以上率的分布見(jiàn)圖3。

2.2  兩組RLS總陽(yáng)性率的比較，病例組的RLS總陽(yáng)性率高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（P=0.006，χ²=7.583）。為了方便比較，參照文獻(xiàn)^[7]將RLS分流量分為“大量分流”和“小量分流”兩種類(lèi)型，將Ⅲ級(jí)分流和Ⅳ級(jí)分流統(tǒng)稱(chēng)為“大量分流”，把Ⅰ級(jí)分流和Ⅱ級(jí)分流統(tǒng)稱(chēng)為是“小量分流”。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組的大量分流率顯著高于對(duì)照組（P=0.011，χ²=6.530），但兩組的小量分流率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.273，χ²=1.199）（見(jiàn)圖4）。

圖3 兩組RLS各級(jí)分流所占的比例

圖4   兩組RLS總陽(yáng)性率、大量分流率、小量分流率的比較（*代表有顯著差異）

右向左分流（RLS）是指體循環(huán)和肺循環(huán)之間存在潛在的異常通道，當(dāng)右心系統(tǒng)的壓力增高，右心-左心之間壓力梯度增大時(shí)，血液通過(guò)異常通道出現(xiàn)RLS。RLS分為心內(nèi)型分流和心外型分流，心內(nèi)型分流包括卵圓孔未閉（patentforamen ovale, PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損，心外型分流主要見(jiàn)于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)靜脈畸形等。在上述異常通道中，PFO是最為常見(jiàn)的RLS，約占所有RLS的95%。卵圓孔是胎兒時(shí)期從母體供應(yīng)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需氧氣和營(yíng)養(yǎng)的管道，出生后，房間隔左側(cè)的原發(fā)隔緊貼右側(cè)的繼發(fā)隔，卵圓孔達(dá)到功能性閉合。2歲后，70%-75%的幼兒卵圓孔發(fā)生解剖上的閉合。因此，25%-30%的成人的原發(fā)隔未完全覆蓋在繼發(fā)隔，遺留的縫隙即為PFO。PFO的存在，由于其類(lèi)瓣膜的特征，可介導(dǎo)單一方向的分流，主要是RLS。RLS的檢測(cè)方法有經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（echocardiography,TEE）、心腔內(nèi)超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁共振、對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（c-TCD），其中TEE被公認(rèn)為診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。c-TCD又名“發(fā)泡試驗(yàn)”，主要用來(lái)檢測(cè)RLS，與TEE相比，c-TCD有很高的敏感性和特異性，還具有簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，可作為RLS首選的篩查手段^[5]，并有望替代TEE成為診斷RLS新的“金標(biāo)準(zhǔn)”^[6]?；谏鲜隼碚撘罁?jù)，本研究采用c-TCD作為RLS的診斷工具和評(píng)估指標(biāo)，具有很好的可靠性。

偏頭痛為常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，與繼發(fā)性頭痛不同的是，偏頭痛患者的血液學(xué)檢查、腦部CT等影像學(xué)檢查往往無(wú)法發(fā)現(xiàn)異常，病因及發(fā)病機(jī)制均尚未明確，給醫(yī)患雙方均帶來(lái)不少的困惑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與RLS存在相關(guān)性，并在中國(guó)人群中也得到證實(shí)^[7]。本研究的對(duì)象來(lái)自中國(guó)南方福建地區(qū)的人群，病例組共納入116例偏頭痛患者，男女性別比例為1:3，與偏頭痛流行病學(xué)資料相符。研究結(jié)果提示，偏頭痛組RLS總陽(yáng)性率50.9%，顯著高于健康人群（30.6%），再次證實(shí)了偏頭痛與RLS兩者存在聯(lián)系。RLS引起偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，主要有如下幾種假說(shuō)：⑴肺循環(huán)內(nèi)的一些血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺、內(nèi)皮素或小栓子通過(guò)異常通道如PFO直接到達(dá)體循環(huán)，作用在腦血管，引起偏頭痛發(fā)作^[8]；⑵反常的空氣栓子通過(guò)PFO，誘發(fā)腦電活動(dòng)，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作^[9]；⑶PFO一定程度上會(huì)引起短暫的局部動(dòng)脈供血區(qū)低灌注，引起皮層擴(kuò)布抑制（cortical spreading depression,CSD），容易誘發(fā)先兆型偏頭痛發(fā)作^[10]；⑷此外，還有學(xué)者認(rèn)為，PFO同時(shí)存在肺動(dòng)脈高壓時(shí)，會(huì)導(dǎo)致低氧血癥，從而引起偏頭痛或無(wú)癥狀腦梗死^[11]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組大量分流的比例明顯高于健康組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著大量分流可能是偏頭痛的一個(gè)原因；我們還比較了兩組小量分流的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組小量分流的比例相近且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也就是說(shuō)，小量分流與偏頭痛無(wú)相關(guān)性，符合文獻(xiàn)報(bào)道^[12]。因此，伴有大量RLS的偏頭痛患者應(yīng)引起臨床的重點(diǎn)關(guān)注，并且該類(lèi)患者很可能具有行PFO封堵治療的適應(yīng)證^[13]。本研究的對(duì)照組為健康人，納入的75名健康志愿者RLS陽(yáng)性率為30.6%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)28.7%^[14]，分析其原因，可能存在以下幾點(diǎn)：⑴兩組的性別匹配較好，但對(duì)照組年齡較病例組年輕，存在偏倚；⑵對(duì)照組雖嚴(yán)格按納入標(biāo)準(zhǔn)入選，但因研究需要，未對(duì)健康志愿者進(jìn)行收費(fèi)，不排除存在隱瞞病史的“健康人”。健康人RLS以分流量小居多，該特征與已知的健康人文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相符^[14]。

研究后期發(fā)現(xiàn)，1例對(duì)照組Ⅳ級(jí)分流的“健康人”在納入研究后3個(gè)月發(fā)生了偏頭痛，經(jīng)反復(fù)追問(wèn)，該“健康人”否認(rèn)隱瞞病史，在檢查前的確無(wú)偏頭痛發(fā)作史，確實(shí)為伴有大量RLS的健康人?！敖】等恕敝腥舭l(fā)現(xiàn)大量RLS是否也值得我們關(guān)注和隨訪(fǎng)？大量RLS是否可以預(yù)測(cè)健康人群偏頭痛或卒中的發(fā)生？還有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變與RLS存在關(guān)聯(lián)^[15,16]，那么，偏頭痛是否與隱源性腦卒中存在共同的發(fā)病機(jī)制？本研究留下了幾個(gè)問(wèn)題，也有很多不足之處，尚未對(duì)偏頭痛的類(lèi)型、疼痛特征、伴隨癥狀、家族史、影像學(xué)及其他資料等多種因素與RLS的關(guān)聯(lián)進(jìn)行深層次的討論，有待將來(lái)大樣本的、多中心的研究進(jìn)一步觀(guān)察和證實(shí)。

[1]  中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)頭面痛學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺(jué)障礙專(zhuān)委會(huì). 中國(guó)偏頭痛防治指南[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2016,22(10):721-727.

[2]  Headache Classifcation Committee of the International Headache, S. The International Classifcation of Headache Disorders, 3rd edition (beta version)[J]. Cephalalgia,2013,33:629–808.

[3]  Hao N, Liu K, Guo ZN, et al. Comparison of Two Contrast Agents for Right-to-left Shunt Diagnosis with Contrastenhanced Transcranial Doppler[J]. Ultrasound Med Biol, 2014 Sep;40(9):2317-2320.

[4]  Xing YQ, Guo YZ, Gao YS, et al. E?ectiveness and Safety of Transcatheter Patent Foramen Ovale Closure for Migraine (EASTFORM) Trial[J]. Sci Rep, 2016 Dec 14;6:39081.

[5]  Monica Komar, Maria Olszowska, Tadeusz Przew?ocki, et al. Transcranial doppler ultrasonography should it be the first choice for persistent foramen ovale screening? [J]. Cardiovascular Ultrasound,2014,12(1):16.

[6]  Mangiafico S, Scandura S, Ussia GP, et al. Transesophageal echocardiography and transcranial color Doppler: Independent or complementary diagnostic tests for cardiologists in the detection of patent foramen ovale?[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown),2009,10:143-148.

[7]  Yang Y, Guo ZN, Wu J, et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt in migraine: a survey of 217 Chinese patients[J]. Eur J Neurol,2012,10(19):1367-1372.

[8]  Borgdorff P, Tangelder GJ. Migraine: possible role of shear-induced platelet aggregation with serotonin release[J]. Headache 2012 Sep;52(8):1298–318.

[9]  Sevgi EB, Erdener SE, Demirci M, et al. Paradoxical air microembolism induces cerebral bioelectrical abnormalities and occasionally headache in patent foramen ovale patients with migraine[J]. J Am Heart Assoc, 2012 Dec;1(6):e001735. 

[10]  Nihan Kahya Eren, Nazli G. Bülbül, Selcen Yakar Tülüce. To Be or Not to Be Patent: The Relationship Between Migraine and Patent Foramen Ovale[J]. Headache, 2015,55(7):934-942.

[11]  Naqvi TZ, Rafie R, Daneshvar S. Original investigations. Potential faces of patent foramen ovale (PFO)[J]. Echocardiography, 2010, 27:897-907.

 [12]  Woods TD, Harmann L, Purath, et al.Small- and moderate-size right-to-left shuns indentified by saline contrast echocardiography are normal and unrelated to migraine headache[J]. Chest 2010 Aug;138(2):264-269.

[13]  中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專(zhuān)家建議[J].心臟雜志, 2015, 27(4):373-379.

[14]  武春桃,白晶,郭珍妮,等. 195例正常人右向左分流發(fā)生率及特點(diǎn)的研究[J].中國(guó)卒中雜志,2014,9(3):193-196.

[15] Park HK, Lee SY, Kim SE, et al. Smalldeep white matter lesions are associated with right-to-left shunts inmigraineurs[J]. J Neurol,2011 Mar;258(3):427-433.

[16] Iwasaki A, Suzuki K, Takekawa H,et al.The relationship between right-to-left shunt and brain white matter lesions inJapanese patients with migraine: a single center study[J]. J Headache Pain,2017Dec;18(1):3.